李定国在孙可望搞分裂的情况下，不仅在广东失利，在广西的进展也不顺利。
公元1653年七月十三日，李定国率兵两万进攻桂林，围攻七昼夜未克，只得退回柳州，然而，孙可望仍要置他于死地。
八月，孙可望派冯双礼偷袭柳州。
李定国早有准备，暗地伏兵于江口芦荻中。当冯双礼来攻，便以精锐抵挡。
冯双礼连忙退兵，然而，李定国伏兵四起，冯双礼只得自投水中。
李定国传令勿杀，晓以大义，从此之后，冯双礼投顺李定国。
这一点，显示了李定国不但有大局观，还不计前嫌，非常有度量。
公元1654年初，南明鲁王政权定西侯张名振率海舰攻入长江，直抵镇江。
郑成功也遣兵攻崇明，清廷沿海一带告急。
李定国看到形势的好转，当下再度东征。
三月，李定国率领数万农民军和十三匹战象，连破廉州、雷州，并占领罗定、新兴、石成、电白、阳红、阳春等县。
五月，进攻高州，清守将张月举兵来归。
六月，再攻梧州，虽因清兵有备，不克，但广东、广西各地义师群起响应。
李定国控制了廉、雷、高一带，各地的百姓纷纷响应，抗清形势再度出现高潮。
李定国准备约郑成功合攻广州，平定全广，再扩大到全国，于是，他题字“一匡天下”，自比管仲复出。
这时的他，可谓踌躇满志，想着恢复大明天下。
李定国明白，要想攻克广州，首先要打开广州的门户新会。
这一计划必须要有郑成功的配合才能完成。
七月，李定国再次致书郑成功，邀他合攻新会，他在信中指出：“会城两酋（尚可喜、耿继茂）恃海撄城，尚稽戎索。兹不谷已驻兴邑，刻日直捣五羊；然逆虏以新会为锁钥枢牖，储粮悠资，是用悉所精神，援饷不绝。不谷之意，欲就其地以芟除，庶省城可不劳而下。”
他在信中注明，援兵不得迟于十月以后。
同时，李定国又联络了粤东水陆义师王兴、陈奇策等部，号称二十万大军，将新会包围得水泄不通。
十月十四日，李定国攻城开始，军队采用炮击，掘地道、伐木填壕等战术均被击退，连攻两月，未能奏效。
这时，李定国轻信了间谍城中粮尽的谎言，命令罢攻，采用围困战术，并且建造行宫，设置官仓，向诸县征收盐米，使清军有了喘息之机。
战局出现了意外情况——瘟疫！
是的，崇祯皇帝也是因为鼠疫，导致京城被李自成攻破。如今，李定国又遇到了同样的命运。
李定国的大西军遭受瘟疫之后，士气不振，处于不利的境地。
十二月，尚可喜、耿继茂及清廷靖南将军朱玛喇率十万满汉兵赶来，清军以铁骑兵冲垮李定国左军。
李定国依恃的战象也被惊散，致使大西军全线崩溃。
清军乘胜追杀二十里，尸横遍野。
李定国只得渡横江焚浮桥解新会之围。
李定国撤出新会后，沿途六、七十万百姓跟随撤退，李定国安抚百姓跟随大军撤退，连夜退走南宁。