但是在云南那边李定国的军队节节败退，军士死伤大半，无力保护永历政权，缅甸这边的态度也逐渐发生了变化。恰好此时，缅甸又发生了宫廷政变，对永历政权还算友好的国王莽达被弟弟莽白处死。
神武八年五月二十三日，缅甸国王的弟弟莽白在群臣支持下发动宫廷政变，处死了莽达，自立为王。新国王看到许多大臣前来祝贺，惟独朱由榔未到，感到很生气。其实朱由榔并不是不想来，而是因为坐吃山空，经费上陷入窘境，拿不出多少像样的贺礼。可莽白认为他们根本不像贫穷之人，觉得他们欺骗自己。国王对朱由榔等人的态度也发生了转变，再加上永历政权大势已去，便生出了除掉他们的念头。
莽白借口朱由榔不送贺礼，便派使节前去索要，结果也没得到什么，便命使节当面责备道：“我已经劳苦两载，你们的皇帝及大臣应该重重感谢我。前年五月，我王打算杀掉你们，还是我力保不肯。你们这些人毫不知恩报恩。”说完愤愤而去。永历官员极力辩解，但对方不为所动，自此双方关系逐渐恶化。
神武十年七月十六日，缅甸国王莽白决定铲除永历随行官员。他派人通知永历廷臣过金沙江议事。鉴于双方关系紧张，永历文武官员心怀疑惧都不敢去。十八日，缅甸使者又来说：“我王恐怕你们怀有别的企图，因此想让你们一起到河边共同‘饮咒水’，对天盟誓。借此也可以加强贸易往来，否则我们就断绝关系，你们的生活就会更加艰难。”
朱由榔和文武群臣不知道该怎么办，世镇云南的黔国公沐天波答复道：“你们的宣慰司原是我中国封的地方。今我君臣到来，是天朝上邦。你国王该在此应答，才是下邦之礼，如何反将我君臣困在这里？今又如何行此奸计？尔去告知国王，就说我天朝皇帝，不过是天命所使，今已行到无生之地，岂受尔土人之欺？我君臣虽在势穷，量尔国王不敢无礼。任尔国兵百万，象有千条，我君臣不过随天命一死而已。但我君臣死后，自有人来与尔国王算账。”
漂亮话虽然好说，但在缅方坚持下，朱由榔还是不得不派人前往。可谁去赴约？朱由榔最后决定由大学士文安侯马吉翔、太监李国泰等人前往，但两人提出要由黔国公沐天波同去。沐氏是西南边境各邦国、土司重视的人物，马吉翔等认为有沐天波在场，不致横生意外。
第二日黎明，马吉翔等召集大小官员渡河前往缅军驻地塔下，准备“饮咒水”盟誓，仅留内官十三人和跛足总兵邓凯看守“行宫”。上午，文武官员到达塔下即被缅兵三千人团团围定。缅方指挥官命人将沐天波拖出包围圈。沐天波知道横生变数，夺取卫士的刀奋起反抗，杀缅兵九人；总兵魏豹、王升、王启隆也抓起柴棒还击，终因寡不敌众，都被杀害。
其他被骗来“饮咒水”的官员全部遇难，其中包括马吉翔、马雄飞、王维恭，总兵王自金、陈谦等，总兵改授通判安朝柱，锦衣卫掌卫事任子信和金书张拱极、丁调鼎等，内官李国泰、李茂芳等，吉王府官张伯宗等。后来统计，这次“咒水之难”共被杀四十二人。缅军谋杀永历王朝的扈从人员后，随即蜂拥突入永历君臣住所，共诛杀三百多人，同时搜掠财物女子。
朱由榔看到事情这样，仓促中决定同中宫皇后一起自缢。侍卫总兵邓凯规劝道：“太后年老，飘落异域。皇上丢失社稷已经是不忠，今丢下太后又不孝，何以见高皇帝于地下？”永历帝才放弃了自尽的打算。
最后缅兵把永历帝、太后、皇后、太子等二十五人集中于一所小屋内，对其余人员及扈从官员家属滥加侮辱。永历帝的刘、杨二贵人，吉王与妃妾等百余人大都自缢而死。缅兵搜刮已尽时，缅甸大臣才在通事导引下来到，假惺惺地喝令缅兵：“王有令在此，不可伤皇帝及沐国公。”可是，沐天波已经在“饮咒水”时被杀。
朱由榔的临时行宫尸横满地，已无法居住，缅甸官员请朱由榔等移往别处暂住。沐天波屋内尚有内官、妇女二百余人也聚作一处，“母哭其子，妻哭其夫，女哭其父，惊闻数十里”。洗劫之后，幸存人员已无法生活，附近缅甸寺庙的僧众送来饮食，才得以苟延残喘。
二十一日，缅方把永历君臣原住地清理以后，又请他们移回此处，给他们送来了食物和衣服。二十五日，又送来铺盖、银、布等物，说：“缅王实无此意，都是因为晋、巩两藩杀害地方百姓，缅民恨之入骨，因而报仇罢了。”
朱由榔经此番打击，对前途已完全失望，但也不愿意被送到朱宏三手上，那样真比死了还难受。十月十八日，朱由榔对总兵邓凯说：“太后又一次病倒了，如果天意不可挽回，朱宏三那逆贼来杀朕就让他来杀好了，你就不要管联了。但是希望你能使太后骸骨得归故土。”
这时缅甸当局之所以没有立即杀掉朱由榔，是因为当时朱宏三的军队已经占领云南，这时朱宏三的后军大都督周玉带着八万士兵就在明缅边境，周玉在半年前将李定国的一万多残军全部消灭干净，李定国也死在军中。