明军于7月6日开始向南定省城进军，随后两天，与郑军屡有交火，均损失轻微。7月8日晨，郑军大将武良率兵向明军发起总攻，至下午，激战三个时辰。郑军于此战出动战象160余头，初始进展顺利，后战象却被明军使用大量火器和震天雷惊乱，反践自家兵马，致使郑军大败，阵亡三总兵，一统领，死伤两千余人。明军方面则战死658人，伤1000有余。
赵自强恼郑军抵抗顽强，又恼在南定耽搁时间太久，遂于10日传令向南定发起总攻。战斗开始后，明军组织火炮猛轰城外郑军，城外郑军缺少掩护也没有任何反击手段，南定外围阵地纷纷失守。明军一路占据城西南的商馆，一路由城西北，包抄城北高地，攻占城东北各炮台，并用缴获安南军队火炮轰击全城。南定附近要地全失，数千郑军尽退城内，秩序大乱。
与此同时，十一镇组织安南汉军开始攻城，由于缺少攻城器械，安南汉军只能用云梯攻城，被守城郑军痛击。随后明军组织火炮轰击城墙，大量杀伤城头郑军。城中郑军多是优兵，受郑氏供养，人皆有死战之心。但在占尽火力优势的明军猛攻下，郑军逐渐不支。明军从东、南两门同时攻入城中，守军一直坚持巷战到深夜。几个时辰后，城中再也不闻郑军反抗声音，都督陶玉饶吞金自杀，大将武良见大势已去，跳河自尽。
入城以后，因为郑军反抗激烈导致明军和汉军死伤两千余，同时又为迫使安南人放弃抵抗，接受条约，赵自强传令洗城三日。
洗城命令下发后，明军兽性大发，在南定进行了惨绝人寰的大屠杀。他们见人就杀，有的砍掉脑袋，有的割去双耳；妇女被奸污后割腹开膛......
屠杀持续三日之久，整个南定陷入血泊之中，死尸堆积高达数尺。道路上满是死人，行走很不方便，流出的血使人作呕。
南定失陷、都督陶玉饶、大将武良双双殉国消息传来，升龙举朝震惊，皇帝黎维祺甚至吓得一夜难眠。
雪上加霜的是，北干省传来告急，高平的莫氏军队在其主莫敬宇的带领下悍然出兵攻打北干；南方郑根也向升龙发来急讯，阮氏军队已于两日前渡江北犯。
京畿前有明军，山南、清化、南定全境糜烂，鸿基、广宁被明军所制，北方莫氏、南方阮氏落井下石，郑柞无比惊惧，命南北诸将勤王，同时马上和明军谈判，愿意将明朝公主和朝臣奉还，另赔款五百万两，只为大明天朝能够息怒。